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Molekulargenetik

Cystische Fibrose (Mukoviszidose) und T-Polymorphismen
Die Mukoviszidose ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im mittel-europäischen Raum mit einer Heterozygotenhäufigkeit von ca. 1:30 ist, d.h., dass jeder 30. Anlageträger für diese Stoffwechselerkrankung ist. Diese Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. daß beide Elternteile in Ihrem Erbträgersatz eine kleine, nicht im Mikroskop erkennbare Veränderung (Mutation) auf einem Chromosom (Erbträger) haben. Diese Veränderung ist für die Eltern meist ohne Bedeutung, da jeder noch über einen normalen Erbträger verfügt, der die normale Erbinformation weitergibt.
Im Reifungsprozeß von Ei- und Spermazelle findet die sog. Meiose (Reifeteilung) statt. Dabei kommt es zu einer Halbierung des Erbträgersatzes, d.h. nur der halbe Erbträgersatz von Mutter und Vater kommt in die Ei- bzw. Spermazelle. So ist es mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 % möglich, daß ausgerechnet der veränderte Erbträger von der Mutter und der des Vaters in der befruchteten Eizelle vorhanden sind und nur dann kommt es zum Ausbruch der Erkrankung.

Die Mukoviszidose kann sehr unterschiedlich verlaufen. Der Basisdefekt der Zystischen Fibrose (Mukoviszidose) ist eine Störung des Ionentransports (Chlorid- und Bicarbonationen) über die Zellmembran. Betroffen davon sind alle sog. exkretorischen (abgebenden) Drüsen im Körper. Daraus resultiert ein Wasserverlust und damit Viskositätszunahme (Zähigkeitszunahme) des Bronchialsekretes und auch des Bauchspeicheldrüsensekretes, das wiederum einen Sekretstau bewirkt. Dieser ist verantwortlich für eine chronische Obstruktion (Verstopfung) vorwiegend der Lunge und Begünstigung ständig wiederkehrender Infektionen der Lunge (Bronchitis, Lungenentzündung).

Im Magen- und Darmtrakt bewirkt dieser Mechanismus eine Verminderung der Abgabe von Enzymen aus der Bauchspeicheldrüse, die für die Fettverdauung zuständig sind. Somit kann bei Patienten mit CF eine normale Ausnutzung der Nahrung nicht erfolgen. Das wiederum bedeutet, daß diese Kinder ohne entsprechende Therapie nicht altersgerecht gedeihen und vor allem auch mit fettlöslichen Vitaminen unterversorgt sind.

Da es zunehmend effektivere Möglichkeiten der Behandlung der betroffenen Kinder in Abhängigkeit des Vorliegens bestimmter Mutationen im CFTR-Gen gibt, erfolgt seit Kurzem auch eine Diagnostik im Rahmen des Neugeborenenscreenings.

Der Basisdefekt der Mukoviszidose ist eine Mutation (Veränderung) am sog. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulatorgen (CFTR-Gen), das auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q31.2) lokalisiert ist.

Diagnostikmethode
Mittels Multiplex-PCR und anschließender reverser allelspezifischer Oligonucleotid (ASO)-Hybridisierung (CF StripAssay EXT, ViennaLab) werden die häufigsten 38 in der mitteleuropäischen Bevölkerung vorkommenden Mutationen im CFTR-Gen diagnostiziert [CFTRdel2,3(21kb), I507del, F508del, 1677delTA, 1717-1G>A, G542X, G551D, R553X, 2043delG, 2143delT, 2183AA>G, 2184delA, 2184insA, 2789+5G>A, R1158X, R1162X, 3659delC, 3905insT, W1282X, N1303K, E60X, G85E, 394delTT, E92X, E92K, R117H, 621+1G>T, 1078delT, R334W, I336K, R347H, R347P, A455E, 3120+1G>A, 3272-26A>G, Y1092X, M1101K, 3849+10kbC>T]. Damit werden rund 94% des Mutationsspektrums erfasst. Insbesondere bei klinischem Verdacht auf Vorliegen einer Mukoviszidose mit positivem oder grenzwertigem Schweißtest ist diese genetische Diagnostik indiziert. Sollte bei dieser Diagnostik nur eine Mutation gefunden werden, würden wir die Weiterführung der Mutationsdiagnostik mittels Sequenzierung des Gens veranlassen.

Weitere Indikationen für eine Mutationsanalyse im CFTR-Gen wären Pankreasinsuffizienz und ungewollte Kinderlosigkeit infolge einer Vas deferens Aplasie (Samenleiterverschluß) beim Mann. In diesem Fall wird ein Test auf die sogenannten Splice-Site-Allele 5T, 7T und 9T im Intron 8 des CFTR-Gens zusätzlich durchgeführt. Polymorphismen in diesem Bereich in Kombination mit Mutationen im CFTR-Gen können Ursache für eine Vas deferens Aplasie sein.

Diese molekulargenetische Untersuchung ist auch, falls erforderlich, in der pränatalen Diagnostik an Amnionzellen oder Chorionzotten möglich.

information Für die Durchführung der molekulargenetischen ist lediglich ein Röhrchen mit EDTA-Blut (Blutbildröhrchen) und ein Überweisungsschein (Schein 6) und ein Laborschein (Schein 10) erforderlich. Eine Kennziffer muß nicht eingetragen werden.
Diese genetischen Untersuchungen sind nicht budgetiert und belasten somit Ihr Laborbudget nicht!